Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание.

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование.

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1) измельчения веществ в тонкий порошок; 2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ; 3) протирание полученной массы через сито; 4) высушивание и обработки гранулята.

• 1) измельчение . Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.
• 2) Овлажнение . В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
• 3) Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
• 4) Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование.

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование. (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

6.2. ТЕХНОЛОГИЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Таблетки – твердая дозированная форма, получаемая прессованием биологически активных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего орального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде .

Характеристика таблеток

Таблетки получили широкое распространение во всем мире. Положительные качества таблеток следующие:

возможен должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

точность дозирования вводимых в таблетки биологически активных веществ;

портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

длительная сохранность биологически активных веществ в спрессованном состоянии;

для веществ недостаточно устойчивых – возможность нанесения защитных оболочек;

возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

возможность сочетания биологически активных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других формах;

локализация действия биологически активного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, достигаемая путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

пролонгирование действия биологически активных веществ вследствие нанесения покрытий, использования специальных технологий и состава таблеток-ядер;

регулирование последовательного всасывания нескольких биологически активных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки) .

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

действие биологически активных веществ в таблетках развивается относительно медленно;

при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

не каждый человек может свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1–2 % от всего объема производства таблеток .

Классификация таблеток по конструктивному признаку:

1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

Каркасные, или скелетные таблетки, имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены биологически активным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную действующим веществом. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а действующее вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси биологически активных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему.

В многослойных таблетках биологически активные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Промышленностью выпускаются таблетки самых разнообразных форм: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самыми распространенными являются плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Основные группы вспомогательных веществ

в производстве таблеток

Вспомогательные вещества используются в таблеточном производстве для придания таблеточной массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения .

Требования к вспомогательным веществам:

Они должны быть химически индифферентными;

Не должны оказывать отрицательного воздействия на организм, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении .

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток. Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Связывающие вещества . Частицы большинства биологически активных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность .

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе изготовления таблеток они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.

В качестве связывающих веществ могут быть использованы различные вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое увлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья – эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, негранулируемые массы, применяют растворы высокомолекулярных соединений (ВМС). В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.

Разрыхляющие вещества. При прессовании биологически активных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой необходимо учитывать их взаимодействие друг с другом во влажной среде, а следовательно, правильно выбирать порядок их введения в таблеточную массу при влажной грануляции .

Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

определением скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;

временем распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;

определением скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей с помощью высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

Антифрикционные вещества . Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и группой смазывающих.

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными или противосклеивающими веществами.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Тальк – одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дерваальсовыми силами – наислабейшими из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению .

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование (см. рисунок).

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их взвешиванию и просеиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеиватели вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. – получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего – червячная или зетобразная.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания.

Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Технологический процесс производства таблеток

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

Измельчение веществ в тонкий порошок . Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

Увлажнение порошка раствором связывающих веществ . В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5%-й крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5–1 г) сжимают между большим и указательным пальцами; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15–20 см (недостаточное увлажнение). Увлажнение проводят в смесителе с S (сигма)-образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17–24 об/мин, а задняя – 8–11 об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание полученной массы через сито (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3–5 мм (№ 20, 40 и 50). Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранулята . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30–40 ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2 % .

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители-грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3–5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3–10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования – центробежный смеситель-гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки составляет 20–24 ч, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если активное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам .

Прессование

Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование – образование таблетки, ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов .

Прямое прессование

Это процесс прессования негранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3–4 технологические операции и таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков .

Одним из методов подготовки биологически активных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – получение таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести негранулированных порошков, качественным смешиванием сухих биологически активных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу

Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае применения способа прямого прессования прочность таблеток будёт зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Прочность таблеток, получаемых методом влажной грануляции, зависит от количества, природы связывающих (склеивающих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала.

Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости. Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недостаточное содержание влаги, т. е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности .

Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов:

количества и природы связывающих веществ;

количества и природы разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток;

давления прессования;

физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку – прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости .

Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих:

сыпучести материала;

фракционного состава;

формы загрузочной воронки и угла ската;

скорости вращения матричного стола, т. е. от скорости прессования .

Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции на

биодоступность биологически активных веществ из таблеток

Доказано, что способ получения таблеток во многом определяет стабильность препарата, скорость высвобождения активного вещества, интенсивность всасывания, и в итоге – терапевтическую эффективность.

1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: гуммиарабика, метилцеллюлозы (МЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaKMЦ).

Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк, магния стеарат и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества – карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), МЦ .

2. Прессование оказывает влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его абсорбции в местах всасывания.

Покрытие таблеток оболочками

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК.

ПОДГОТОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ. ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ВИДЫ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ВИДЫ ОБОЛОЧЕК. СПОСОБЫ НАНЕСЕНИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК. НОМЕНКЛАТУРА

1. Таблетки как лекарственная форма.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.

Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:

Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.

Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.

Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.

Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.

Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико- химическим свойствам в других лекарственных формах.

Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Пролонгирование действия лекарственных веществ.

Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.

10.Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:

При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.

С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.

Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.

Указанные недостатки преодолимы подбором вспомогательных веществ, размельчением и растворением таблеток перед приемом.

Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами.

2. Классификация таблеток

1. По способу производства:

прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;

тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.

2. По применению:

пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток;

сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;

имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;

таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;

таблетки для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов;

таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.

Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентераль­ного применения.

В зависимости от назначения и дозировки таблетки классифицируют как дозированные формы для непосред­ственного применения и недозированные - для хранения и после­дующего применения.

Характеристика таблеток

«+» качества таблеток обеспечивают:

• должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;
• точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
• портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;
• длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
• для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;
• возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;
• сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
• локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;
• пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);
• регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);
• предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

«-» Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

• действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;
• таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии;
• при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;
• в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);
• не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

1. По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах.
2. 2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Классификация таблеток по конструктивному признаку:

2.По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

3.По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

Каркасные, или скелетные таблетки, имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества распо­лагаются послойно.

4.Покрытие таблеток классифицируют на: дражироваяное, пленочное и прессованное сухое.

Формы таблеток, самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для произ­водства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные - от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, без выщерблен­ных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать доста­точной прочностью и не крошиться.

В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы:

Таб., применяемые перорально. Лекарствен­ные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Таб., применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Таб., изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Таб., изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Таб., используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Свойства порошкообразных лекарственных субстанций

Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ таблетирования. В качестве исходных материалов применяют сыпучие, вещества в виде порошкообразных форм, имеющих следующие свойства:

• физические - плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутритела), поверхностная активность, температура плавления и др.;
• химические - растворимость, реакционная способность и др.;
• технологические - объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;
• структурно-механические - пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.

Требования к вспомогательным веществам:

• они должны быть химически индифферентными;
• не должны оказывать отрицательного воздействия наорганизм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения опреде­ленной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности,- распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, натриевая соль.

Связывающие вещества . Частицы большинства лекарствен­ных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэто­му их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента, таблеточных машин и получения некачественных таблеток. (рис. Пресс-инстумент).

Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионнуюспособность.

Особое значение имеют связывающие вещества при прессова­нии сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. (Вода очищенная, спирт этиловый, крах­мальный клейстер, сахарный сироп, рас­творы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ)).

Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

1. путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;
2. временем распадаемости таблеток,

путем определения скорости набухания и максимальной
водной емкости разрыхлителей.(Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, амилопектин, агар-агар, твин-80 (не более 1%)).

Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и смазывающих.

Скользящие вещества , адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму (Крахмал, тальк не более 3%, аэросила не более 10%, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат не более 1%).

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:

• минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Используются в виде тонкоизмельченных порошков;
• красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды). Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и др.

Технологический процесс производства таблеток.

При изготовлении ЛФ из порошкового материала кроме смешения и прессования проводятся операции измельчения, грануляции и таблетирования.

Измельчение используется для достижения однородности смешения, улучшения технологических и биологических эффектов, а также для переработки некондиционных гранул и таблеток. Для измельчения используют грануляторы, шаровые и молотковые мельницы, микромельницы.

2 осн. метода получения таблеток:

1.) Путем прямого прессования.

«+» высокая производительность труда, сокращение времени технологического цикла за счет упразднения некоторых стадий производства, исключение стадии гранулирования, получение таблеток из термолабильных и несовместимых в-в.

«-» возможность расслаивания таблеточной массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих в-в.

Таблетирование без грануляции осуществляется:

А . с добавлением вспом.в-в, улучшающих технологические св-ва материала

Б. путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу

В. с предварительно направленной кристаллизацией прессуемого в-ва (получение таблеток витаминов, алкалоидов, гликозидов, стрептоцида, NaHCO3).

Технология приготовления таблеток заключается в том, что ЛП тщательно смешивают с необходимым кол-вом вспом.в-в и прессуют на таблеточных машинах.

2.) Гранулирование – это направленное укрупнение частиц, т.е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины. Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы. Расслоение табл. массы – это опасный и недопустимый процесс, поэтому грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образовавшийся гранулят при условии равенства размеров образовавшихся гранул приобретает постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул, ибо прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие типы:

1. сухая грануляция или грануляция разломом
2. влажная грануляция – грануляция продавливанием
3. структурная грануляция.

Метод сухого гранулирования заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием до комковатой массы. Затем эту массу с помощью вальцов или мельниц превращают в крупный порошок. В виде склеивающих веществ вводят целлюлозу, полиэтиленоксид и др.

Метод влажной грануляции. Он включает следующие операции:

1. смешивание порошков
2. увлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание
3. грануляция влажной массы
4. сушка влажных гранул
5. обработка сухих гранул.

Смешивание порошков проводится с целью достижения однородной массы и равномерного распределения действующих веществ таблеток. Для смешивания и увлажнения применяются смесители с вращающимися лопастями, шнековые и смесовые барабаны. При смешивании порошков необходимо:

1. к большему количеству добавлять меньшее
2. ядовитые и сильнодействующие вещества применяемые в малых количествах добавлять к массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100
3. окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружать в последнюю очередь
4. легколетучие эфирные масла вводить в сухую гран. массу перед прессованием на стадии опудривания во избежании улетучивания.

После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения комкования. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально, исходя из ф-х свойств порошков и указывается в регламенте.

Если увлажнитель ввести мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, а если много – масса будет липкой, вязкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную плотную смесь не прилипающую к рукам, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки. Влажная масса гранулируется на спец. машинах – грануляторах.

Грануляторы бывают вертикальные, горизонтальные и различной формы. Сита перфорированного стакана сменные и это зависит от ф-х свойств массы (в основном от 3 до 5 мм).

Влажная грануляция – основной вид, но имеет рад недостатков:

1. длительное воздействие влаги на лек. и вспомогательные в-ва
2. ухудшение распадаемости таблеток
3. необходимость использования специального оборудования
4. длительность и трудоемкость процесса.

Сушка влажных гранул.

Для этого используют различные виды сушилок:

• полочные – с принудительной циркуляцией воздуха
• сушилки с силикогельной колонкой
• ИК сушилки (в качестве термоизоляции – специальные зеркальные лампы с нехромовой спиралью)
• Сублимационные сушилки – сушка в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума
• Сушки псевдосжиженного слоя

Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую остаточную влажность для каждого табл. аппарата индивидуальную, т.е. такую при которой процесс прессования протекает нужным образом. Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенного количества антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются и могут иметь нарушенные края.

Типы таблеточных машин.

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инстументом, состоящем из матрицы и 2-х пуансонов. Основными типами табл. машин являются:

• эксцентриковые (ударные)
• ротационные.

Эксцентриковые бывают: салазочные и промежуточные (башмачные).

Салазочные – в данном типе машин загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках. Материал, поступающий из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, прикрепленной к матричному столу и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессовывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку.

Недостатки : прессование осуществляет только верхний пуансон и кратковременно; малопроизводительные машины.

Промежуточные – они отличаются от салазочных тем, что неподвижна загрузочная воронка. Таблеточный материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединенного в воронке посредством шарнира.

Самые перспективные – ротационные . Там используется большее количество матриц и пуансонов (12 -57 штук). Матрицы вмонтированы во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.

Технологический цикл состоит из ряда операций:

• заполнение матриц табл. материалом
• собственно прессование
• выталкивание и сбрасывание таблеток.

Операции выполняются автоматически и последовательно.

Схема процесса таблетирования.

Нижний пуансон (3) опускается в точно обусловленное положение, верхний пуансон (2) в это время находится в самом верхнем положении, т.е. матричное отверстие (7) подошло под воронку (1) (операция загрузки). Как только матрица с заполненным гнездом прошла воронку вместе с вращением столешницы (4) начинается опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны он попадает под прессующий валик (5), одновременно на нижний пуансон, оказывает воздействие валик (6) (операция прессования). После прохода между валиками верхний пуансон начинает подниматься, нижний пуансон приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы.

Факторы, влияющие на основные качества таблеток.

Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае применения способа прямого прессования прочность таблеток будет зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ. Прочность таблеток, получаемых методом влажной грануляции, зависит от количества, природы связывающих веществ, величины давления прессования, влажности таблетируемого материала.

Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указывается в регламентах. Давление прессования подбирается для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости. Излишнее давление приводит к расслаиванию таблеток. Содержание влаги выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Пересушивание приводит к недостаточной механической прочности.

Распадаемость и растворимость зависит от следующих факторов:

1. Количество и природа связывающих веществ.
2. Количество и природа разрыхляющих веществ.
3. Давление прессования.
4. Физико-химические свойства веществ, входящих в таблетку.

Средняя масса таблеток зависит:

1. От сыпучести материала.
2. От фракционного состава.
3. От формы загрузочной воронки и угла ската.
4. От скорости вращения матричного стола (скорости прессования).

Покрытие таблеток оболочками.

Покрытие таблеток имеет следующие цели:

1. Защита таблеток от факторов внешней среды (удары, истирания).
2. Защита от воздействия окружающей среды (свет, влага).
3. Маскировка неприятного вкуса и запаха.
4. Защита от окрашивающей способности лекарственных веществ (активированный уголь).
5. Защита содержащихся в таблетке лекарственных веществ от кислой реакции желудочного сока.
6. Защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственных веществ.
7. Локализация терапевтического действия лекарственных веществ в определенном отделе ЖКТ.
8. Предотвращение нарушений процессов пищеварения в желудке.
9. Пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках.
10. Преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке путем введения их в состав оболочки и ядра.
11. Улучшение товарного вида таблеток, удобство их применения.

При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества следующих групп:

1. Адгезивы – обеспечивают прилипание материалов покрытия к ядру и друг другу (сироп сахарной, метилцеллюлозы).
2. Структурные вещества – создают каркасы (сахар, тальк, магния оксид, кальция оксид).
3. Пластификаторы – придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, твины).
4. Гидрофобизаторы – придают покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, полиакриловые смолы).
5. Красители (тропеолин ОО, кислотный красный, индиго, кармин).
6. Корригенты – придают приятный вкус (лимонная кислота, какао, ванилин, сахар).

Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа нанесения разделяют на 3 группы:

1. Прессованные (сухие) покрытия.
2. Пленочные покрытия.
3. Дражжированные покрытия (нанесение сахарной оболочки).

Прессованные (сухие) покрытия . Нанесение таких покрытий осуществляют с помощью таблеточных машин, состоящих из двух роторов. На первом роторе обычным способом прессуют таблетки-ядра. Затем передают с помощью транспортера на второй ротор, где наносят покрытие. Сначала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята для образования нижней части покрытия. Затем на гранулят с первого ротора подается ядро; пуансон прижимает таблетки, верхний пуансон подпрессовывают, затем заполняют вторую порцию гранулята для покрытия. Затем пуансон спрессовывают.

Пленочные покрытия. Это тонкая оболчка (размер – 0,05-0,2 мм), образующая на таблетке после высыхания нанесенного на его поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют преимущества:

1. Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике.
2. Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.
3. Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ.
4. Сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий.
5. Сохранение первоначальных параметров таблеток, их формы, маркировки.
6. Уменьшение массы, объема пленочного покрытия по сравнению с дражжированным.

В зависимости от растворимости, пленочные покрытия разделяют на группы:

1. Водорастворимые.
2. Растворимые в желудочном соке.
3. Кишечнорастворимые.
4. Нерастворимые.

Требования к пленкообразующим веществам:

1. Полная безвредность для организма.
2. Хорошая растворимость в широкодоступных органических растворителях.
3. Хорошие пленкообразующие свойства.
4. Химическая индифферентность.
5. Устойчивость при длительном хранении.
6. Доступность.

Существует 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:

Погружение в раствор пленкооборазующего вещества. Основан на погружении таблеток поочередно то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфорированном листе специальной машины. Этот способ пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких растворов.

Наслаивание в дражировочном котле. Наиболее широко применяют нанесение покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорогой, применим для любой вязкости. Для нанесения покрытия таблетки помещают в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляют пыль.

Получение покрытия во взвешенном слое. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленного у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают воздушной струей. Пленочные покрытия незначительно увеличивают массу таблетки. Благодаря применению летучих органических растворителей исключается длительная сушка оболочек.

Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.

Дражированное покрытие. Создание дражированных оболочек осуществляют в дражировочных котлах трех форм:

• шарообразная;
• эллипсоидная;
• грушевидная.

Наиболее распространенная – эллипсоидная. На качество покрытия влияют:

1. Форма котла.
2. Степень его загрузки.
3. Скорость вращения.
4. Наклон котла к горизонтали.
5. Площадь поверхности дражированных таблеток.

Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержащая лекарственное вещество и покрытия из вспомогательных веществ. Для дражирования рекомендуются 2 типа таблеток:

1. Со средним овалом поверхности. Высота по центру – 25-30 % (диаметр).
2. Со стандартной кривизной поверхности. Высота по центру больше 25 % (диаметр).

Стадии технологического процесса дражирования:

1. Обволакивание (грунтовка).
2. Наслаивание (накатка).
3. Сглаживание (полировка).
4. Глянцовка.

Обволакивание . Состоит в том, что движущиеся таблетки в дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом и обсыпают пшеничной мукой или смесью муки с магния карбонатом. После обсыпки таблетки вращаются до 30 мин, затем их сушат теплым воздухом, температура 45. Эти операции повторяют 2-3 раза.

Наслаивание. Происходит образование всей оболочки. На одних заводах применяют сахарно-мучное тесто для наслаивания, другие увлажняли таблетки сахарным сиропом и обсыпали пшеничной мукой. После одноразовой подачи сахарно-мучного теста таблетки перемешивают, затем сушат, делают это многократно до получения определенной массы таблеток.

Сглаживание . Осуществляют с помощью сахарного сиропа с добавлением желатина (до 1%) и красителей. На этой стадии происходит удаление неровностей, шероховатостей.

Глянцовка. Придание таблеткам товарного вида. Глянцовку осуществляют двумя способами:

1. Готовят глянцовочную мастику:
   • пчелиный воск – 45%
   • масло вазелиновое – 45%
   • тальк – 10%.

Глянцевую пластинку наносят руками на вращающиеся таблетки, затем перемешивают 40 мин, обсыпают небольшим количеством талька для ускорения получения глянца.

1. Отполированные таблетки помещают в специальный котел, стенки которого покрыты воском. Включают вращение на 1,5-2 ч – получают глянец.

В последнее время разработан новый способ покрытия таблеток – суспензионный метод дражирования. Состав суспензии:

• сахар – 58%
• вода дистилированная – 25%
• поливинилпирролидон – 0,75%
• аэросил – 1%
• магния оксид – 13%
• двуоксись титана – 2%.

Стадии суспензионного метода дражжирования:

1. Нанесение на табл покрытия из неокрашен суспенз
2. Нанесение на табл покрытия из окрашен суспенз
3. Глянцевание табл

Доажировочн котел загруж табл-ядра,включ котел и на вращающиеся табл подают 2-2.5% сусп методом разбрызг с помощ форсунки. Табл дают раскататься(4-5 мин),после чего табл сушат теплым возд(45о). Операции подачи сусп,обкатки исушки повтор многократно,.до получ опред массы.Эта технол улучшила качество табл покрыт оболочк:

1. Сниз их ср.m
2. Улучш товар вид
3. Повысил стабильность
4. Исключен пищ продукт-мука,приводившая к растреск-ю покрытия

Тритурационные табл(ТТ)-

Табл,получ формованием увлаж-ых масс. В отлич от прессованных,ТТ не подверг действию давления. Сцеплен частиц осущ в результ аутогезии при высушивании. Поэтому ТТ облад малой прочностью

Изгот ТТ в случ, если давлен не желат или дозир ЛВ мала, а т.ж когда необход табл быстро и легко раств-ть

ТТ стандартиз по сод дейст в-в и ф-х показат. Эти табл не испыт на механ прочность

Контроль качества таблеток

Одно из основных услоий проз-ва табл-соотв-ие готовой продукции требован НТД

Кач-во определяют методы: органолепт., физ., хим., бактериолог.,биолог.

При органолепт методе учит след факторы:

1. Условия пресования
2. Адгезионные,когезионные св-ва таблетир-ой массы,ее влажность
3. Гранулометрический сост
4. Поверхн и точность пресс-инстр
5. Способ покрыт

Физ показатели:

• Форма табл
• Геометрич вид поверхн
• Отнош толщины табл к диаметру
• Собственно физ показ: m табл, показатели прочности и внешн вида(окраш-ть, целост-ть, наличие надписей)

Хим показатели:

• Распад-ть
• Раств-ть
• Актив-ть ЛВ
• Ср годн
• Стабильн при хранен

Бактериолог показ:

Обсеменен спорами, микроорг, бакт непатогенного хар-ра

Оценка внешнего вида

Просматр 20 табл, делают заключ о дефект табл. Не долж быть дефектов размера, цвета, покрытия,шрифта(надписей), разделит-ой риски. Табл долж иметь опред форму с цельн краями,. Глад поверхн и однород цвета

Определение распадаемости.

Согласно ГФ использ прибор «качающ карзинка» для определен времени распад-ти. Прибор сост из качающейся карзинки,сосуда с жид средой (вода???,и кишечн сок) погруж туда корзинка с табл, и качают до растворения табл

Более совершен явл прибор фирмы «Эрвика»

Нормы распада таблеток

Обычные табл- 15 мин

Покрыт обол, раст-ые в желуд-не более 30 мин

Сублингвал-30 мин

Табл,для пригот раст-ов- 5 мин

Вагинальн не более 10 мин

Определен механ прочности

Поводят на приборах. Один из них позволяет определить прочность на раскол, др-на растирание

Определение ср m :

Взвеш 20 табл с точностью до 0.001 и получ результ делят на 20. Отклон в m допуск в след пределах:

Для табл m=0.1 и < - (+-)10%

0.3< m>0.1 – (+-)7.5%

0.3 и > -(+-)5%

Определение сод ЛВ:

Подгот навеску растерт табл >=20 шт,проводят определения по частн ФС.Отклон в содерж ЛВ должн сост при дозировке ЛВ:

До 0.001г- (+-)15%

1. - (+-)10%
2. – 0.1 - (+-)7.5%
3. и > - (+-)5%

Фасовка, упаковка, маркировка

Одно из важнейших требований к материалу-защита табл от действия света,атмосф влагй, О2 воздуха,микробной обсемененности.Для упак используют бумагу, карточный Ме, стекло в виде картонных конвалют,стеклянных пробирок, металлич пеналы, склянки.Используют помимо традиционных материалов пленочные упаковки из целофана, полиэтилена, полипропилена, полистерола.Наиб перспективны-пленочные контурные упаковки,получаемые методом термосваривания (безъячейковые или ленточные и ячейковые или блистерные).Для ленточной упаковки применяют ламинированную целофановую ленту,Аl фольгу,ламинированную бумагу(получают методом термосваривания).Ячейковая упаковка состоит из 2-х элементов: пленка,из которой делают ячейки…

Условия хранения

Влияют на стабильность ЛВ в таблетках и на их физ-хим показатели.При хранении в очень сухом воздухе табл теряют влагу,это является причиной цементации и как следствие потеря способности к распадаемости. При повышении влажности снижается прочность табл.Отриц влияет высокая tо возд и действие прямых солн лучей, поэтому табл хранят при комн tо в сухом защищенном от света месте.По истечении года хранения табл проверяют на распадаемость согласно фармакопее.

Многосл табл позвол сочетать вещ, не совместимые по Ф-Х св-ам,пролонгировать действие ЛВ и регулировать последовательность их всасывания.для их изгот применяют циклические табл-е машины с многократным насыпанием

Различают 2-х и 3-х слойные табл. Перспективны табл. с НР скелетом. ЛВ из него постепенно высвобождаются вымыванием. Материал для скелета- некот неорган(ВаSO4, Са3(РО4)2) и орг (полиэтилен,полихлорвинил,воск) в-ва.

Гранулы-

• ЛФ для внутрен применения в виде крупинок любой формы,сод смесь ЛВ и вспомог в-в.
• Можно покрывать оболочкой
• Производство-как и про-во гранулята для табл (сухим, влажным способом и структурной грануляцией)
• Размер 0.2-0.3 мм
• Долж распад не менее чем за 15 мин,а покрыт оболочкой-не более чем за 30 мин
• Допуст отклон в содержании действ в-в не более10%

Микродраже

• С целью пролонгирования гранул их покрывают пленкой ВМС
• Один из способов получения-нанесение смеси ЛВ и склеив-их в-в на мелкие зерныщки сахара в дражир-ых котлах.Получ-ые микродраже покрыв оболочк,замедл раств-е ЛВ
• Если микродраже,не покрыт и покрыт оболочк, с разным временем высвобожд ЛВ смешать в соот-их соотнош-иях и этой смесью заполнить тв желатин капсулы,то образ спансула
• Для покрыт применяют липидные пленки
• Удобн способ получения – суспендир-ие порошкообраз в-ва в расплавлен смеси, покрывающих в-в (воски) стериновой к-ты, цетилового спирта.

Драже

• Тв дозирЛФ для внутр употреб, производ-ся путем многократного наслаивания ЛВ и вспомог в-в на сахарные гранулы.Вся масса обр-ся путем наслаиванием, а у табл насл-ся только оболочка
• Технология:в дражировочн котел загруж крупнокрист сахар,привращении котла его увлажн сах сиропом до равномерн смачивания и обсып сах пудрой,затем суша.Повтор это многократ до образ глобул(шаровид гранул).С целью получен глобул одинак размера их фракционир с помощ барабан сил с расчетом:1гр-40 гранул. Полученные глобулы явл «ядром» для дальнейш наращ ЛВ и вспом в-в. С этой целью в дражировоч котле получен гранулы увлажн и проводят сушку теплым возд.Все операцииповторяют многократно до получения опр массы дражеЗатем провод сглаживание(Полировку) с помощ сах сиропа.Для окрашивания водят красители, после чего осущ глянцевание
• Драже имеет правильную форму. m=0.1-0.5. разный цвет зависит от дозы
• В качестве вспом в-в исп сахар,крахмал,стеарин к-ту,тальк. Их кол-во регламентир-ся (тальк не более 3%,стеар к-ты не более 1%)
• Выпуск для скрытия неприятного вкуса,снижения разд-го действия. Трудно достич точность дозир-ия, быстрое высвобожд ЛВ
• Не рекоменд-ся детям

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Т ехнология изготовления таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток (схема 1):

· с применением влажного гранулирования

· с применением сухого гранулирования

· прямое прессование

таблетка изготовление гранулирование

Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ

Фармацевтическая промышленность получает лекарственные и вспомогательные вещества, как правило, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТ, в измельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в регламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорид, сахар и др.) применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого -- дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных материалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.

При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фракции позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие вещества обычно просеивают на машинах с вибрационным принципом действия.

Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределении их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, в связи с тем что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

Сухая и влажная грануляция. Применяемое оборудование . Определение и цели грануляции

Процесс грануляции (гранулирования) является важным, иногда неотъемлемым процессом в производстве твердых лекарственных форм. На современном фармацевтическом рынке в России и за рубежом в настоящее время представлено большое количество применяемого для проведения этого процесса оборудования, которое постоянно совершенствуется и модернизируется, отвечая последним требованиям фармацевтической индустрии.

Грануляция (гранулирование) - направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в частицы (гранулы) определенной величины.

Цели грануляции заключаются в следующем:

· предотвращение расслоения многокомпонентных таблетируемых масс;

· улучшение сыпучести порошков и их смесей;

· обеспечение равномерной скорости поступления порошка в матрицу таблеточной машины;

· обеспечение большей точности дозирования;

· обеспечение равномерного распределения активного компонента, а следовательно, большей гарантии лечебных свойств каждой таблетки.

Расслоение таблетируемой массы обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и разницы в значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточных машин и их воронок. Расслоение таблеточной массы - опасный и недопустимый процесс, вызывающий почти полное выделение компонента с наибольшей удельной поверхностью из смеси и нарушение его дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц разных размеров и удельной плотности. Образующийся гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную плотность. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, уменьшения трения между частицами при движении.

Виды грануляции

В настоящее время существует два способа грануляции:

· сухая грануляция, или грануляция размолом;

· влажная грануляция.

Сухая грануляция

Сухая грануляция - это способ, при котором порошкообразный материал (смесь лекарственных и вспомогательных веществ) подвергается уплотнению с получением гранулята. Сухая грануляция применяется в тех случаях, когда влажная грануляция влияет на стабильность и/или физико-химические характеристики лекарственного вещества, а также когда лекарственное и вспомогательное вещества после проведения процесса влажной грануляции плохо сжимаются.

Если лекарственные вещества подвергаются во время сушки физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) или вступают в химические реакции, их брикетируют, т. е. из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25 на 25 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают при помощи мельниц, фракционируют с применением сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра.

Следует отметить, что при изготовлении таблеток сухая грануляция используется реже, чем влажная грануляция или прямое прессование.

Основные стадии процесса сухой грануляции:

1. смешивание порошков;

2. компактирование;

3. измельчение;

4. просеивание;

5. опудривание;

6. смешивание.

Некоторые стадии могут отсутствовать.

Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда ЛВ обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц связующими веществами.

Наиболее известным методом сухой грануляции является метод компактирования, при котором происходит компактирование сухого порошка, придание ему формы гранул под некоторым давлением (рис. 4).

В настоящее время, применяя способ сухой грануляции, в состав таблетируемой массы вводят сухие связующие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных. Сцепление частиц друг с другом происходит под влиянием сил различной природы. На первом этапе действуют силы молекулярные, электростатические, магнитные. Затем происходит формирование связей между частицами, после чего начинают действовать капиллярные силы. На втором этапе происходит процесс агломерации за счет образования твердых мостиков в результате спекания частиц, частичного плавления или кристаллизации растворимых веществ. Далее происходит образование твердых мостиков между частицами за счет химической реакции, процесса затвердевания связующих веществ ил кристаллизации нерастворимых веществ.

Оборудование для сухой грануляции

Процесс сухой грануляции осуществляется на специальном оборудовании.

Комбинированная установка совмещает процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул (рис 5).

1 - емкость; 2 - вибросито; 3 - гранулятор; 4 - измельчитель; 5 - регулирующее устройство; 6 - валковый пресс; 7 - шнек; 8 - смеситель; 9 - трубопровод для подачи исходных веществ в смеситель; 10 - сетка гранулятора; 11 - питатель.

Принцип работы пресс - гранулятора (рис.6) заключается в следующем: вращаясь в разные стороны, валки 1 и 2 захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через отверстия в стенке полых валков. Внутри полых валков нож 4 срезает полученные гранулы.

1, 2 - прессующие валки;

3 - вертикальный шнек;

Влажная грануляция

Влажной грануляции подвергают порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В особых случаях в массу добавляют связующие растворы, улучшающие сцепление между частицами. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен - гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Влажная грануляция включает последовательные стадии:

· измельчение веществ в тонкий порошок и смешивание сухого лекарственного вещества со вспомогательными веществами;

· перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями;

· грануляция;

· сушка влажных гранул;

· опудривание сухих гранул.

Измельчение и смешивание проводят в мельницах и смесителях различных конструкций, представленных ранее. Полученный порошок просеивают через сита. Для того чтобы порошок гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Для этого проводят перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Если увлажнителя мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много - массы будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся на отдельные комочки при сдавливании.

Связующие вещества необходимы для того, чтобы связать частицы порошка и предотвратить нарушение поверхности готовых таблеток, т. е. повысить прочность таблеток и устойчивость к разрушениям.

Схема механизма влажной грануляции показана на рисунке 4.32. Связующая (гранулирующая) жидкость попадает на твердые частицы порошка, смачивая его и образуя жидкие «мостики». При обезвоживании смеси активного и вспомогательных веществ с гранулирующей жидкостью связующие жидкие «мостики» постепенно превращаются в твердые «мостики» и в результате образуются агломераты (конечные гранулы, имеющие структуру «снежного кома»).

Соединение частиц происходит за счет молекулярных, электростатических и капиллярных сил. Образование «мостиков» может происходить за счет химической реакции.

Влажная грануляция остается наиболее широко используемым методом изготовления смесей для производства таблеток. Имеется не мене четырех различных вариантов метода:

1. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием раствора связующего.

2. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ со связующим и чистым растворителем.

3. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ и части связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.

4. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием части раствора связующего с последующем добавлением оставшейся части сухого связующего в готовый гранулированный материал.

Имеется целый ряд факторов, которые определяют, какой именно из методов следует использовать. Для многих рецептур при использовании метода 1 получаются таблетки с более быстрым временем распада и более быстрым высвобождением лекарственного вещества, чем при использовании метода 2. Во многих случаях метод 1 приводит к получению немного более твердых таблеток, чем метод 2. Метод 3 применяется тогда, когда нельзя использовать метод 1 (например, когда таблетируемая смесь не может впитать необходимое количество жидкости). В случае возникновения трудностей, связанных со временем распада, рекомендуется использовать метод 4.

Связующие вещества для влажной грануляции

К гранулирующей жидкости предъявляют некоторые требования, одно из них заключается в том, что гранулирующая жидкость не должна растворять активное вещество. В качестве гранулирующей жидкости может использоваться вода, водный раствор этанола, ацетон и метиленхлорид. В качестве связующих агентов для влажной грануляции в современном фармацевтическом производстве используют широкий спектр веществ, например, крахмал (5-15% г/г), производные крахмала, производные целлюлозы, которые улучшают пластичность гранул, а также желатин (1-3% г/г) и ПВП (3-10% г/г).

Наиболее распространенным и эффективным связующим веществом при влажной грануляции в современной фармацевтической промышленности является такой синтетический полимер, как Коллидон (ПВП), различные марки которого (Коллидон 25, 30 и 90 F) широко представлены на рынке. Гранулы, полученные с ПВП - твердые, легко сыпучие, формируют более твердые таблетки с низкой хрупкостью. Полимер ПВП улучшает растворимость активного вещества путем образования комплексов. Кроме того, ПВП действует как ингибитор кристаллизации.

Кроме Коллидона существует большое количество веществ, применяемых в фармацевтической промышленности в качестве связующих. Рассмотрим два из них.

Пласдон Повидон - это серия синтетических водорастворимых гомополимеров N - винил - 2 пирролидона. Полимеры Пласдон обладают отличной способностью к склеиванию, хорошими пленкообразующими свойствами, поверхностно-активными свойствами и высокой растворимостью в воде и многих растворителях, используемых в фармацевтических целях. Благодаря данной комбинации свойств эти полимеры широко используются в ряде лекарственных препаратов. Полимеры Пласдон давно применяются в качестве связующих агентов при влажной грануляции.

Plasdone S - 630 Copovidone - это синтетический 60:40 линейный полимер N - винил - 2 пирролидона и винилацетата. Обладая уникальными свойствами Plasdone S - 630 хорошо подходит в качестве связующего агента для таблеток при применении прямого прессования и сухой грануляции, а также в качестве связующего агента для влажной грануляции.

Оборудование для проведения процесса влажной грануляции

Гранулят получается в процессе грануляции влажной массы на специальных машинах - грануляторах. Принцип работы грануляторов состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку.

Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор и промывать лопасти барабана.

Гранулятор (рис.7) содержит рабочую камеру 1, в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах 2 установлены шнеки 3. Шнеки перемещают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.

Рис. 7

На рис.8 показан гранулятор, принцип работы которого заключается в следующем: в бункер 1 насыпают гранулируемый материал, который продавливается через гранулирующую сетку 4 с помощью вращающихся в противоположные стороны шнеков 2. Полученный гранулят попадает в направляющий бункер 3, затем в передвижную емкость 5.

1 - бункер; 2 - шнеки; 3 - направляющий бункер; 4 - гранулирующая сетка; 5 - передвижная емкость.

В роторно - передаточном грануляторе гранулы образуются за счет прессования продукта в пространстве между «пальцами» валков, которые вращаются навстречу друг другу. Длина продукта контролируется благодаря конструкции валков (рис.9).

Преимущества данного гранулятора состоят в высокой скорости продавливания и в контролируемой длине продукта. Недостаток - низкая производительность.

Смесители - грануляторы. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается.

Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор (рис. 4.40).

1 - корпус; 2 - ротор; 3 - усеченный конус; 4 - патрубок для ввода жидкости; 5 - патрубок для ввода сыпучего компонента; 6 - накопитель готового продукта; 7 - сетка; 8 - защитный экран; 9 - патрубки для ввода воздуха (газа).

Гранулирующая жидкость поступает по патрубку 4 и растекается по поверхности ротора 2. Сыпучий компонент по патрубку 5 попадает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Готовая смесь, дойдя до конуса 3, под действием центробежных сил протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха, поступающего по патрубкам 9 снизу вверх. Полученные гранулы оседают в конической части гранулятора, а воздух через сетку 7 удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса. Недостатки заключаются в сложности конструкции вала и трудной очитске гранулятора.

Вертикальные грануляторы фирмы Glatt. При малых размерах партий (до 800 л) и/или частой смене продуктов высушивание и охлаждение гранулятов можно производить также в вертикальном грануляторе. При влажном гранулировании порошок загружается в гранулятор, затем увлажняется или опыляется расплавом. Возникающие при работе Z - образных лопастей ротора силы, направленные по касательной, обеспечивают интенсивное перемешивание порошка и быстрое образование гранул с высокой плотностью при добавке растворов связующих веществ. Измельчитель на боковой стенке емкости предотвращает образование крупных агломератов. Схема вертикального гранулятора и его составные части показаны на рис. 4.41.

В данном аппарате происходит совмещение процессов смешивания и влажного гранулирования. Идет многократное перетирание и смешивание за счет центробежных сил, созданных вращающимся внизу Z - образным ротором. В результате получаются равномерные мелкодисперсные гранулы. Гранулят на выходе из вертикальных грануляторов отличается компактной структурой с хорошей сыпучестью, поскольку в ходе процесса происходит механическое уплотнение продукта.

Большие преимущества вертикального гранулятора заключаются в бережном высушивании продукта в вакууме до 10 мбар и сравнительно малом технологическом пространстве, которое быстро и легко очищается. Дополниткльная подача воздуха через форсунки у лопастей ротора существенно ускоряет сушку частиц.

На рис. 4.42 представлены вертикальные грануляторы фирмы Glatt, которые легко интегрируются в технологическую цепочку с вертикальным или горизонтальным расположением элементов. Загрузка вертикального гранулятора может производиться при помощи контейнеров с подъемно-транспортными приспособлениями, а также загрузочных устройств или пневматическим способом при помощи вакуумных систем подачи продукта. Выгрузка гранул из рабочей камеры производится либо самотеком, либо с помощью вакуумной системы в установку с псевдоожиженным слоем или в контейнер.

Рис. 4.42 Вертикальные грануляторы фирмы Glatt

Смесители - грануляторы с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin. Для проведения процесса смешивания в данном аппарате (рис. 4.43) имеется инновационное перемешивающее устройство, с помощью которого достигается абсолютно новый характер перемешивания. Недостаток большинства обычных перемешивающих механизмов заключается в их геометрии, что приводит к плохому перемешиванию продукта при низких скоростях. Кроме того, в камере имеется много частей, где продукт может налипать на стенках и таким образом выпадать из процесса грануляции и последующей сушки. Данная же инновационная конструкция даже при низкой скорости вращения лопастей обеспечивает отличное, тщательное перемешивание продукта. В то же время в рабочей камере исключены налипания на стенки и образование мертвых зон благодаря центральному конусу - устройству, обеспечивающему подачу газа для барботажа.

Рис. 4.43 Смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin

Что касается процесса грануляции, то на данном оборудовании производится гранулят высочайшего класса благодаря качественному и регулируемому перемешиванию продукта и однородному распылению жидкости. Размер частиц гранул можно изменять и регулировать путем оптимизации параметров процесса в зависимости от типа продукта и выбранного связующего вещества.

Получение экструдата

Экструдат (рис. 4.45) получается в результате продавливания на специальных приборах - экструдерах. После экструзии (продавливания) происходит или резка, или сферизация микрогранул с последующей сушкой. Для проведения процесса экструзии применяются шнековые (5-15 атм.) и радиально-продавливающие экструдеры.

В шнековом экструдере шнек вращается в барабане и материал продавливается через отверстия в пластине в концевой части барабана (рис. 4.46, а).

В радиально - продавливающем экструдере экструдат продавливается радиально и выходит через отверстия (рис. 4.46,б).

Преимущества представленных экструдеров следующие:

· обеспечение хорошего перемешивания;

· высокая производительность;

· вожможность использования выделяющегося тепла;

· легкая очистка и заменяемость внутренних деталей.

Недостаток заключается в образовании застойных зон.

Ротационно-цилиндрический экструдер состоит из двух цилиндров: первый - вращающийся с отверстиями - гранулирующий, второй - твердый пустой цилиндр, вращающийся навстречу первому (рис. 4.47). При продавливании за счет вращения двух цилиндров создается высокое давление, в результате чего получается продукт высокой плотности и определенной длины.

Преимущества роторно-цилиндрического экструдера состоят в создании высокого давления при продавливании, создании высокой плотности, определенной длины продукта и в отсутствии застойных зон.

Недостаток заключается в трудностях, возникающих при очистке оборудования.

Пресс - экструдер применяется при небольшой производительности. Своей конструкцией напоминает таблеточную машину (рис. 4.48).

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.

курсовая работа , добавлен 29.03.2010


Общая характеристика таблеток, их содержание. Сущность пленочного и оболочного покрытия таблеток, необходимость проведения контроля качества. Знакомство с основными методами совершенствования биофармацевтических свойств таблеток, анализ проблем.

курсовая работа , добавлен 11.06.2014


Технология изготовления таблеток: прямое прессование и гранулирование. Оценка их внешнего вида. История открытия препарата парацетамол. Механизм его действия, фармакологические свойства, способ применения и дозы. Химическая схема его производства.

курсовая работа , добавлен 17.03.2015


Общая характеристика таблеток левомицетина; их свойства, способ получения, применение и формы выпуска. Изучение процесса валидационной оценки методик анализа данного антибиотика по показателям специфичность, линейность, прецизионность и правильность.

курсовая работа , добавлен 25.11.2013


Основные задач фармакологии. Характеристика методов осуществления химико-фармацевтической промышленности. Изучение особенностей отделения жидкости из твердых веществ и прессования сыпучих материалов с применением влажного или сухого гранулирования.

реферат , добавлен 27.01.2010


Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, их классификация. Соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации как условие промышленного производства таблеток. Основные показатели качества таблеток.

презентация , добавлен 29.01.2017


Изучение химического состава кермека Гмелина. Качественная и количественная оценка основных групп биологически активных веществ, содержащихся в полученной субстанции, их характеристика. Технология производства таблеток на основе надземной части растения.

дипломная работа , добавлен 15.02.2014


Основные требования к упаковке и потребительской таре для лекарств и медицинских изделий. Материалы для их производства. Технология фасовки таблеток в блистеры и формирования картонных пачек. Инновационные достижения в области фармацевтической упаковки.

реферат , добавлен 27.05.2014


Особенности технологического производства таблеток. Критерии качества готового продукта. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в России и за рубежом, их влияние на готовый препарат. Корригенты в лекарственных препаратах.

курсовая работа , добавлен 16.12.2015


Общие требования к лекарственной форме. Вещество клофелина гидрохлорид. Характеристика и свойства порошкообразных фармацевтических субстанций. Механизм действия, фармакотерапевтическая группа и применение таблеток клофелина. Роль вспомогательных веществ.