Сведения об аналогах инсулина - рекомендации по лечению аналогами инсулина детей и подростков. Виды гормона инсулина для лечения сахарного диабета.

В данной статье мы не будем вдаваться в историю, и рассказывать о свином и говяжьем инсулине или об эволюции в способах производства инсулина. Остановимся только на видах инсулина, которые мы используем сейчас.

Существует много форм инсулина, используемого для лечения сахарного диабета. Они классифицируются по скорости начала и продолжительности действия.

Выделяют:

Инсулины короткого действия (Инсуман Рапид, Хумулин Регуляр, Актрапид, Генсулин Р и др.) (Рис.1)

Начинают действовать через 30 минут, следовательно, инъекцию инсулина нужно делать за 30 минут до еды, продолжительность действия - до 6-7 часов. Также данные препараты инсулина по определенным показаниям используются для внутривенного введения в условиях стационара (в этом случае действуют с момента введения).

Рис.1 Профиль действия коротких инсулинов

Аналоги инсулина ультрокороткого действия (Лизпро (Хумалог), Аспарт (Новорапид), Глулизин (Апидра)) (Рис.2)

Начинают действовать через 15-20 минут после подкожной инъекции, поэтому рекомендуется делать инъекцию инсулина за 15 минут до еды. Пик действия инсулина через 2 часа, продолжительность действия до 4 часов. Данные инсулины используются для помповой инсулинотерапии. Эти инсулины имеют преимущества перед инсулинами короткого действия. Так как - чем короче продолжительность действия инсулина, тем легче им управлять. То есть, к моменту следующего введения ультракороткого инсулина (перед приемом пищи) обычно проходит более четырех часов и, следовательно, в организме нет действующего инсулина с прошлой инъекции.

Рис.2 Профиль действия ультракоротких инсулинов

Инсулины средней продолжительности действия (промежуточной) (Инсуман Базал, Хумулин НПХ, Протафан и др.) (Рис.3)

Начало действия примерно через 1,5-2 ч, продолжительность 8-12 ч. Используются в качестве базального инсулина, как правило, необходимо делать 2 инъекции в день. Как вы можете видеть на Рис. 3, имеют довольно выраженный пик действия, через несколько часов после введения, что может привести к развитию гипогликемии.

Рис.3 Профиль действия инсулинов средней продолжительности

Аналоги инсулина длительного действия (Гларгин (Лантус), Детемир (Левемир), Деглудек (Тресиба)) (Рис.4)

Используются в качестве базального инсулина. Имеют преимущества, так как являются беспиковыми. Гларгин (Лантус) начинает действовать примерно через 1 час, продолжительность действия до 24 часов. Рекомендовано вводить 1 раз в сутки. Детемир (Левемир) также начинает действовать примерно через 1 час, средняя продолжительность действия 16 часов. Вводится 2 раза в день, в редких случаях 1 раз в день. И последний инсулин из этой группы, недавно вышедший на рынок, Деглудек (Тресиба) с продолжительностью действия до 40 часов.

Рис.4 Профиль действия аналогов инсулина длительного действия


Рис. 5 Ингалятор для ингаляционного инсулина Afrezza.

16 Января в 13:03 12517 0

Препараты инсулина жизненно необходимы пациентам с СД-1; кроме того, их получает до 40 % пациентов с СД-2. К общим показаниям для назначения инсулинотерапии при СД, многие из которых фактически перекрываются одно другим, относятся:

1. Сахарный диабет 1 типа

2. Панкреатэктомия

3. Кетоацидотическая и гиперосмолярная кома

4. При сахарном диабете 2 типа:

  • явные признаки дефицита инсулина, такие как прогрессирующее снижение массы тела и кетоз, выраженная гипергликемия;
  • большие хирургические вмешательства;
  • острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и пр.) и тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся декомпенсацией углеводного обмена;
  • уровень гликемии натощак более 15—18 ммоль/л;
  • отсутствие стойкой компенсации, несмотря на назначение максимальных суточных доз различных таблетированных сахароснижающих препаратов;
  • поздние стадии поздних осложнений СД (тяжелая полинейропатия и ретинопатия, хроническая почечная недостаточность).

5. Невозможность добиться компенсации гестационного СД с помощью диетотерапии.

По происхождению препараты инсулина могут быть классифицированы на три группы:

  • животные инсулины (свиные);
  • человеческие инсулины (полусинтетические, генно-инженерные);
  • аналоги инсулинов (лизпро, аспарт, гларгин, детемир).

Прогресс технологий производства человеческих инсулинов привел к тому, что использование свиных инсулинов (отличается от человеческого одной аминокислотой) в последнее время существенно сократилось. Свиной инсулин может быть использован для производства человеческого инсулина полусинтетическим методом , который подразумевает замену одной отличающейся аминокислоты в его молекуле. Наиболее высоким качеством отличаются генно-инженерные человеческие инсулины. Для их получения участок генома человека, ответственный за синтез инсулина, ассоциируют с геномом E.coli или дрожжевой культуры, в результате чего последние начинают продуцировать человеческий инсулин. Создание аналогов инсулина при помощи перестановок различных аминокислот преследовало цель получения препаратов с заданной и наиболее благоприятной фармакокинетикой. Так, инсулин лизпро (Хумалог) является аналогом инсулина ультракороткого действия, при этом его сахароснижающий эффект развивается уже спустя 15 минут после инъекции. Аналог инсулина гларгин (Лантус), напротив, характеризуется длительным действием, которое продолжается на протяжении суток, при этом особенностью кинетики препарата является отсутствие выраженных пиков концентрации в плазме. Большинство использующихся в настоящее время препаратов инсулина и его аналогов выпускаются в концентрации 100 Ед/мл. По длительности действия инсулины подразделяются на 4 основные группы (табл. 7.4):

Таблица 1

Фармакокинетика препаратов и аналогов инсулина

Инсулин

Препарат

Начало действия

Пик действия,ч

Продолжи­тельность действия, ч

Ультракорот­кого действия

ЛизПро (Хумалог)

Аспарт (Новорапид)

Короткого действия

Актрапид НМ

Хумулин R

Инсуман Рапид

Средней про­должительности действия

Протафан НМ

Хумулин NPH

Инсуман Базал

Длительного действия

Гларгин (Лантус)

Детемир (Левемир)

1. Ультракороткого действия (лизпро, аспарт).

2. Короткого действия (простой человеческий инсулин).

3. Средней продолжительности действия (инсулины на нейтральном протамине Хагедорна).

4. Длительного действия (гларгин, детемир).

5. Смеси инсулинов различной продолжительности действия (Новомикс-30, Хумулин-М3, Хумалог-Микс-25).

Препараты ультракороткого действия [лизпро (Хумалог), аспарт (Новорапид)] являются аналогами инсулина. Их преимуществами являются быстрое развитие сахароснижающего эффекта после инъекции (через 15 минут), что позволяет делать инъекцию непосредственно перед едой или даже сразу после еды, а также короткая продолжительность действия (менее 3 часов), что снижает риск развития гипогликемии. Препараты короткого действия (простой инсулин, инсулин-регуляр) представляют собой раствор, содержащий инсулин в концентрации 100 Ед/мл. Инъекция простого инсулина делается за 30 минут до еды; длительность действия составляет порядка 4-6 часов. Препараты ультракороткого и короткого действия могут вводиться подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Среди препаратов средней продолжительности действия чаще всего используются препараты на нейтральном протамине Хагедорна (НПХ). НПХ представляет собой белок, который нековалентно адсорбирует инсулин, замедляя его всасывание из подкожного депо. Эффективная продолжительность действия инсулинов НПХ обычно составляет около 12 часов; они вводятся только подкожно. Инсулин НПХ представляет собой суспензию, в связи с чем в отличие от простого инсулина во флаконе он мутный, а при длительной стоянии образуется взвесь, которую необходимо тщательно перемешать перед инъекцией. Инсулины НПХ в отличие от других препаратов пролонгированного действия можно в любых соотношениях смешивать с инсулином короткого действия (простым инсулином), при этом фармакокинетика компонентов смеси не изменится, поскольку НПХ не будет связывать дополнительные количества простого инсулина (рис. 1). Кроме того, протамин используется для приготовления стандартных смесей аналогов инсулина (Новомикс-30, Хумалог-Микс-25).

Рис. 1. Фармакокинетика различных препаратов инсулина: а) монокомпонентных; б) стандартных смесей инсулинов

Среди препаратов длительного действия в настоящее время активно используют аналоги инсулина гларгин (Лантус) и детемир (Левемир). Благоприятная особенность фармакокинетики этих препаратов заключается в том, что в отличие от инсулинов НПХ они обеспечивают более равномерное и длительное поступление препарата из подкожного депо. В связи с этим гларгин может назначаться всего один раз вдень, при этом практически независимо от времени суток.

Помимо монокомпонентных препаратов инсулина, в клинической практике широко используются стандартные смеси . Как правило, речь идет о смесях короткого или ультракороткого инсулина с инсулином средней продолжительности действия. Например, препарат «Хумулин-М3» содержит в одном флаконе 30 % простого инсулина и 70 % инсулина НПХ; препарат «Новомикс-30» содержит 30 % инсулина аспарт и 70 % кристаллической протаминовой суспензии инсулина аспарт; препарат «Хумалог-Микс-25» содержит 25 % инсулина лизпро и 75 % протаминовой суспензии инсулина лизпро. Преимуществом стандартных смесей инсулинов является замена двух инъекций одной и несколько большая точность дозировки компонентов смеси; недостатком - невозможность индивидуального дозирования отдельных компонентов смеси. Это определяет предпочтительность использования стандартных смесей инсулинов для терапии СД-2 или при так называемой традиционной инсулинотерапии (назначение фиксированных доз инсулинов), тогда как для интенсивной инсулинотерапии (гибкий подбор дозы в зависимости от показателей гликемии и количества углеводов в пище) предпочтительнее использование монокомпонентных препаратов.

Залогом успешной инсулинотерапии является четкое соблюдение техники инъекций. Существует несколько способов введения инсулина. Наиболее простой и при этом надежный метод инъекции при помощи инсулинового шприца . Более удобным способом введения инсулина являются инъекции при помощи шприц-ручки , которая представляет собой комбинированное устройство, содержащее резервуар с инсулином (картридж), систему дозирования и иглу с инжектором.

Для поддерживающей терапии (когда речь не идет о выраженной декомпенсации СД или о критических состояниях) инсулин вводится подкожно. Инъекции инсулина короткого действия рекомендуется делать в подкожную жировую клетчатку живота, инсулина пролонгированного действия в клетчатку бедра или плеча (рис. 2, а). Инъекции делаются глубоко в подкожную клетчатку через широко сжатую кожу под углом в 45° (рис. 2, б). Пациенту необходимо рекомендовать ежедневную смену мест введения инсулина в пределах одной области в целях предупреждения развития липодистрофий.


Рис. 2. Инъекции инсулина: а) типичные места инъекций; б) положение иглы инсулинового шприца при инъекции

К факторам, влияющим на скорость абсорбции инсулина из под-кожного депо, следует отнести дозу инсулина (увеличение дозы увеличивает продолжительность абсорбции), место инъекции (абсорбция быстрее из клетчатки живота), температура окружающей среды (согревание и массаж места инъекции ускоряет абсорбцию).

Более сложным методом введения, который, тем не менее, у многих пациентов позволяет достигнуть хороших результатов лечения, является использование дозатора инсулина , или системы для непрерывного подкожного введения инсулина. Дозатор представляет собой портативный прибор, состоящий из компьютера, который задает режим подачи инсулина, а также системы подачи инсулина, осуществляющейся по катетеру и миниатюрной игле в подкожную жировую клетчатку. При помощи дозатора осуществляется непрерывное базальное введение инсулина короткого или ультракороткого действия (скорость порядка 0,5-1 Ед/час), а перед приемом пищи в зависимости от содержания в ней углеводов и уровня гликемии пациент вводит необходимую болюсную дозу того же инсулина короткого действия. Преимуществом инсулинотерапии с помощью дозатора является введение одного только инсулина короткого (или даже ультракороткого) действия, что само по себе несколько более физиологично, поскольку абсорбция пролонгированных препаратов инсулина подвергается большим колебаниям; в связи с этим непрерывное введение инсулина короткого действия оказывается более управляемым процессом. Недостатком инсулинотерапии при помощи дозатора является необходимость постоянного ношения прибора, а также длительное нахождение инъекционной иглы в подкожной клетчатке, требующее периодического контроля за процессом подачи инсулина. Инсулинотерапия при помощи дозатора в первую очередь показана пациентам с СД-1, которые готовы овладеть техникой ее ведения. Особенно в этом плане следует обращать внимание на пациентов с выраженным феноменом «утренней зари», а также на беременных и планирующих беременность пациенток с СД-1 и пациентов с неупорядоченным образом жизни (возможность более гибкого режима питания).

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф.

Б.Н. Маньковский, д.м.н., профессор

Аналоги инсулина не так давно были внедрены в широкую клиническую практику для лечения сахарного диабета (СД). И с каждым годом эти препараты приобретают все большую и большую популярность как среди врачей, так и среди пациентов. Это связано с их высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и удобством применения, а также возможностью синхронизировать терапию с физиологической секрецией инсулина. Преимуществам использования аналогов инсулина короткого и длительного действия в лечении СД 2 типа было посвящено выступление заместителя директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, доктора медицинских наук, профессора Бориса Никитича Маньковского. Этот доклад прозвучал в рамках 51-й Научно-практической конференции с международным участием «Эндокринологическая помощь населению Украины: новые диагностические и лечебные технологии», которая проходила в сентябре в Харькове.

– Больные СД 2 типа в силу прогрессирующего характера заболевания рано или поздно нуждаются в интенсификации терапии, и в конце концов – в назначении инсулина. Особенно это актуально для Украины, так как в нашей стране СД выявляется поздно, на той стадии, когда функциональную активность сохраняют менее 50% β-клеток поджелудочной железы.

Согласно алгоритму-консенсусу ADA/EASD (рис. 1) инсулинотерапия показана при неэффективности пероральной сахароснижающей терапии, то есть невозможности достижения компенсации СД (уровень HbA1c і7%). Базальный инсулин может быть назначен даже в тех ситуациях, когда недостаточно эффективным оказался препарат первой линии (метформин), и рассматривается как достойная альтернатива препаратам сульфонилмочевины и глитазонам. Раннее присоединение инсулинотерапии к пероральным сахароснижающим средствам помогает добиться контроля гликемии, уменьшает инсулинорезистентность, улучшает функцию β-клеток и снижает риск развития поздних осложнений СД.

Если компенсации СД не удалось достичь и с помощью базального инсулина, то в таких ситуациях показана интенсивная инсулинотерапия (базальный + постпрандиальный инсулин).

Практически все имеющиеся на сегодня базальные инсулины (инсулины среднего и длительного действия) обладают таким серьезным недостатком, как выраженные пики активности. Это повышает риск развития гипогликемии и затрудняет подбор адекватной дозы при титрации. К тому же продолжительность действия большинства препаратов составляет 15-18, а не 24 ч (НПХ-инсулин – 13,2 ч, Инсулин детемир – 16,4 ч). Поэтому они должны назначаться два раза в день.

Какими характеристиками должен обладать «идеальный» инсулин длительного действия? Одна инъекция препарата в сутки должна действовать все 24 ч при отсутствии пиков или их наличии в нужное время. Препарат должен быть удобным в применении (инъекции в различные места, в различное время, нет необходимости в смешивании), безопасным (отсутствие токсических, митогенных, иммуногенных эффектов), обладать низкой интра- и экстравариабельностью, минимально влиять на массу тела. Он должен обеспечивать хороший гликемический контроль и высокую степень удовлетворенности лечением.

В настоящее время инсулин гларгин (Лантус) является единственным беспиковым аналогом человеческого инсулина для 24-часового контроля уровня гликемии (Lepore et al., 2000).

Лантус обеспечивает создание базальной концентрации инсулина в крови, максимально близкой к физиологичной, высокую эффективность в снижении HbA1c, низкий риск развития гипогликемий, в том числе в ночное время, а также гибкий режим дозирования и удобство применения (1 раз в сутки).

Высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности Лантуса были показаны в нескольких контролируемых исследованиях (TTT, 4009, 4014, 4020, LAPTOP, LANMET, INSIGHT, INITIATE, APOLLO). В большинстве случаев с помощью Лантуса удавалось добиться снижения уровня HbA1c
Что касается процесса титрования дозы Лантуса, то в приведенных выше исследованиях применялись различные схемы. Наиболее эффективной оказалась схема, примененная в исследовании LANMET, когда к начальной дозе Лантуса (10-20 ЕД) добавляли по 2 ЕД каждые три дня. Средняя конечная доза при этом составила 68 ЕД, а конечный уровень HbA1c – 7,1%.

Кто должен титровать дозу – врач или сам пациент? Неожиданный ответ на этот вопрос был получен в открытом исследовании ATLANTUS, в котором оценивалась эффективность инсулинотерапии у ранее неадекватно леченных больных СД 2 типа. Оказалось, что в группе, где титрование проводилось пациентом самостоятельно, снижение уровня HbA1c было более выраженным (–1,22% против –1,08% в группе врачебного титрования).

В отношении безопасности Лантус значительно превосходит остальные базальные инсулины.

В многочисленных публикациях подчеркивается, что в связи с беспиковым профилем действия Лантуса риск развития гипогликемий на его фоне достоверно ниже, чем при лечении НПХ-инсулином или инсулином детемир. Так, в исследовании J. Rosenstock и соавт. (2006) было показано, что Лантус в сравнении с НПХ-инсулином значительно реже вызывает ночные (28,4 против 38,2%), тяжелые (1,4 против 2,6%) и тяжелые ночные гипогликемии (0,7 против 1,7%).

Определенные опасения у пациентов с СД 2 типа, которым показана инсулинотерапия, вызывает возможная прибавка массы тела. Что касается Лантуса, то, по данным S. Shreiber (2006), этот препарат не оказывает выраженного влияния на вес в течение длительного периода наблюдения (2,5 года).

Очень важной является фармакоэкономическая характеристика препарата. В исследовании базы данных системы госпиталей помощи ветеранам американской армии изучалась рациональность использования ресурсов системы здравоохранения и затраты на лечение сахарного диабета после назначения Лантуса в сравнении с пациентами, у которых продолжалась терапия НПХ-инсулинами и комбинированными инсулинами (D.R. Miller et al., 2007). Для назначения Лантуса необходимо первичное разрешение, базирующееся на трех критериях:

– у пациента не достигнут целевой уровень гликемии на текущем режиме инсулинотерапии;

– не достигнут целевой уровень гликемии на режиме множественных инъекций инсулина или инсулиновой помпы;

– частые гипогликемии.

После назначения Лантуса необходимо предоставить подробный отчет об изменениях в течении заболевания под влиянием этого препарата. Анализ ветеранской базы данных США позволил сделать вывод, что назначение Лантуса вместо НПХ-инсулина приводило к достоверному снижению уровня HbA1c и риска развития гипогликемий, сокращало срок госпитализации. В конечном итоге это существенно снижало затраты на лечение пациентов с СД, причем общее снижение расходов при замене НПХ-инсулина на Лантус превышало разницу стоимости этих препаратов.

В случае, когда в течение трех месяцев не удается достичь целевых уровней гликемии при помощи пероральных сахароснижающих препаратов и оптимизации дозы базального инсулина, показана интенсификация терапии инсулинами прандиального действия. В таких ситуациях применяется так называемая терапевтическая концепция «Базал плюс» (рис. 2), при которой прандиальный инсулин вводится перед одним основным приемом пищи.


Терапевтическая концепция «Базал плюс» занимает промежуточное положение между схемой лечения базальным инсулином и базисно-болюсным режимом. Она показана следующим категориям пациентов:

– получающим базальный инсулин и достигшим целевых значений гликемии натощак, но с повышенным уровнем HbA1c;

– гибком графике введения инсулина (активный образ жизни, нерегулярный характер питания);

– при невозможности достичь/поддерживать гликемический контроль с помощью комбинированных инсулинов;

– при отсутствии необходимости полностью переходить на базисно-болюсный режим инсулинотерапии.

Оптимальным в данном случае является назначение аналогов инсулина ультракороткого действия. Эти препараты были созданы путем модификации генома молекулы человеческого инулина – замены определенной последовательности аминокислот. Такие инсулины обладают совсем иными фармакокинетическими свойствами.

К сожалению, традиционные препараты инсулина, особенно короткого действия, не позволяют синхронизировать инсулинотерапию с физиологической секрецией инсулина. Известно, что инсулин с короткой продолжительностью действия начинает оказывать эффект только через 30-40 мин от начала введения, пик его концентрации в крови наблюдается через 2-4 ч, а продолжительность действия составляет 6-8 ч. И чтобы достичь соответствия между пиком глюкозы и пиком инсулина в крови, необходимо вводить инсулин короткого действия за 30-45 мин до приема пищи. К сожалению, такую рекомендацию выполняет незначительный процент больных. В исследовании H. Overmann, L. Heinemann (1999) было показано, что более 60% пациентов принимают инсулин менее чем за 15 мин до приема пищи.

Если же вводить инсулин за 10-15 мин до еды, то к моменту, когда уровень глюкозы стремительно возрастает, инсулин еще не начинает действовать. И, наоборот, через 2-4 ч, когда введенный инсулин начинает оказывать максимальное действие, концентрация глюкозы в крови успевает значительно снизиться, и возрастает риск гипогликемических состояний. Также отмечено, что при увеличении дозы инсулина с целью компенсации диабета увеличивается длительность действия препарата, что также повышает риск возникновения гипогликемических состояний, особенно в ночное время.

Одним из новых аналогов инсулина ультракороткого действия является инсулин глюлизин Эпайдра, в котором аспарагин в положении B3 замещен на лизин и лизин в положении B29 – на глутаминовую кислоту. Благодаря такому изменению последовательности аминокислот инсулин быстрее абсорбируется из места подкожной инъекции, характеризуется более быстрым началом, более выраженным пиком, а так же более коротким периодом действия, что максимально точно повторяет физиологическую секрецию инсулина в ответ на прием пищи (L. Nosek et al., 2004). Благодаря своим фармакокинетическим свойствам Эпайдра позволяет избежать возникновения не только постпрандиальной гипергликемии, но и отсроченной гипогликемии. Примечательно, что с увеличением дозы Эпайдры время действия препарата не увеличивается в отличие от инсулинов короткого действия.

Инсулин глюлизин обладает хорошим профилем безопасности, что актуально в отношении всех лекарственных средств, а генетически модифицированных препаратов в особенности. Исследования, проведенные in vivo и in vitro, показали, что Эпайдра не оказывает никаких побочных эффектов, обусловленных генетической модификацией инсулина. Пролиферативная активность и антигенный потенциал Эпайдры соответствуют инсулину короткого действия. Исследования репродуктивной функции животных показали отсутствие разницы между влиянием Эпайдры и инсулина короткого действия на течение беременности, эмбриогенез, роды, постнатальное развитие (I. Rakatzi et al., 2003).

Следует помнить, что фармакокинетические свойства различных аналогов инсулинов ультракороткого действия могут отличаться. Так, в исследовании R. Becker et al. (2003) было показано, что длительность действия Эпайдры меньше не только в сравнении с человеческим инсулином короткого действия, но и с инсулином лизпро. В другом исследовании были продемонстрированы преимущества Эпайдры перед инсулином лизпро в отношении времени начала действия (T. Heise et al., 2006). А в исследовании Dreyer et al. (2004) отмечалась потребность в меньшей общей суточной дозе базального инсулина при назначении Эпайдры в сравнении с лизпро.

Хотелось бы обратить внимание также на то, что Эпайдра – первый аналог инсулина короткого действия, продемонстрировавший улучшение HbA1c у пациентов с СД 2 типа (J. McGill et al., 1999; J.H. Anderson et al., 1997; G. Dailey et al., 2004).

При комбинированном применении аналога инсулина ультракороткого действия Эпайдры и аналога длительного действия Лантуса большинство пациентов достигают целевых значений НbА1с при использовании достоверно меньшей общей суточной дозы инсулина. Такая комбинация воспроизводит физиологическую секрецию инсулина.

Подводя итоги, хотелось бы еще раз обратить внимание на основные положения современной стратегии лечения СД 2 типа. Назначение базального инсулина на разных этапах заболевания является патогенетически обоснованным и своевременным в связи с прогрессирующей потерей β-клеток поджелудочной железы. Присоединение базального инсулина к существующей схеме терапии (метформин + пероральные сахароснижающие препараты) является наиболее эффективным средством для достижения целевых значений гликемического контроля согласно объединенного консенсуса ЕАSD/ADA 2006. Лантус является оптимальным базальным инсулином для раннего (своевременного) инициирования инсулинотерапии пациентов с СД 2 типа, поскольку он является единственным базальным инсулином, действующим 24 ч в сутки (1 инъекция в день) без пиков концентрации, что приводит к снижению риска гипогликемии.

По мере приближения состояния гликемического контроля к цели (НbА1с

Подготовила Наталья Мищенко

Инсулины

Сегодня в распоряжении врача есть несколько различных инсулиновых препаратов.

Выделяют инсулины животные и человеческие. Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой.

На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Их получают двумя способами. Первый способ заключается в "переделке" свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии "заставляют" кишечную палочку синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции (аллергии при применении животных инсулинов бывают потому, что они содержат чужеродный белок).

В соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления инсулины делят на три основные группы: быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие. Характеристика препаратов человеческого инсулина представлена в табл. 7.9.

Таблица 7.9

Характеристика препаратов человеческого инсулина

Инсулины короткого действия вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Они соответствуют по составу гормону человека, получены методом генной инженерии. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15–30 мин после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал 1,5–3 ч от момента введения. Продолжительность действия (около 6–8 ч) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся "Актрапид", "Хумулин регуляр". Их применяют в стационарах при комах, для подбора дозы инсулина.

Инсулины продолжительного действия вводят однократно или два раза в сутки. Они начинают действовать через 1–3 ч после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 ч от инъекции и продолжительность действия – от 10 до 24 ч.

Основной представитель – инсулин-изофан человеческий генно-инженерный ("Протафан НМ", "Ринсулин НПХ"), Действие человеческого инсулина продлевается за счет замедления всасывания при присоединении белка (протофана).

Аналоги инсулина

Аналоги инсулина представляют собой измененную химическую структуру молекулы инсулина, взаимодействуют с рецепторами инсулина, но длительность их действия отлична от природного гормона.

Препараты ультракороткого действия – инсулин лизпро ("Хумалое"), инсулин аспарт ("НовоРанид"), инсулин глулизин ("Апидра"). По своему действию они имеют следующее преимущество: быстрое начало действия позволяет вводить инсулин непосредственно перед едой. Инъекцию можно сделать и после еды, выбрав дозу в зависимости от количества пищи. Время действия ультракоротких инсулинов примерно соответствует времени повышения в крови уровня сахара после еды, поэтому между основными приемами пищи можно не перекусывать.

Инсулин лизпро ("Хумалог") структурно отличается от молекулы естественного инсулина. В естественном инсулине человека в 28-м положении В-цепи локализуется аминокислота пролин, а в 29-м – лизин. В структуре аналога инсулина лизпро эти аминокислоты "переставлены", т.е. в 28-м положении локализуется лизин, в 29-м – пролин. От этого происходит название аналога – инсулин лизпро. "Перестройка" молекулы инсулина привела к изменению его биологических свойств, при его подкожном введении начало действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия. Гипогликемический эффект инсулина лизпро начинается через 15 мин после введения, его длительность меньше, чем у инсулина короткого действия.

Через несколько лет после начала применения инсулина лизпро был разработан новый оригинальный аналог инсулина. В 28-м положении В-цепи инсулина аминокислота пролин заменена отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислотой, что послужило основанием для его названия – инсулин аспарт ("ПовоРапид"). Наличие отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислоты препятствует образованию стабильных гексамеров и способствует быстрому всасыванию молекул инсулина из места инъекции в виде мономеров.

Инсулин глулизин ("Апидра") характеризуется тем, что в 3-м и 29-м положении В-цеии аминокислоты переставлены местами.

Три препарата инсулина ультракороткого действия: "Новорапид", "Хумалог" и "Апидра" позволяют приблизить компенсацию и состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом к показателям, характерным для здорового человека, значительно уменьшить постпрандиальную (после еды) гипергликемию. Вводить препараты необходимо перед каждым приемом пищи.

Препараты длительного действия. Инсулин детемир ("Левемир") – растворимый аналог инсулина средней продолжительности действия, имеющий нейтральный показатель pH. Детемир является ацетилированным производным инсулина человека и обладает продленным эффектом биологического действия. Механизм пролонгированного действия инсулина детемир обеспечивается образованием комплексов гексамеров инсулина с альбумином.

Инсулин гларгин ("Лантус") – растворимый аналог инсулина человека длительного действия, он является биосинтетическим аналогом инсулина с более продолжительным действием, чем "Риисулин НПХ". Структура молекулы инсулина гларгина отличается от инсулина человека тем, что в положении А21 глицин замещен аспарагином и дополнительно два остатка аргинина локализуются на NН2-терминальном конце В-цепи. Эти изменения в структуре молекулы инсулина сдвигают изоэлектрическую точку в более кислое значение pH – от 5,4 (естественный инсулин человека) до 6,7, поэтому инсулин гларгин менее растворим при нейтральном значении pi I и медленнее всасывается, а значит и действует.

Препараты сверхдлительного действия. К ним относится Инсулин деглудек ("Тресиба® Пенфилл®") – новый инсулин сверхдлительного действия. После подкожного введения деглудек образует депо растворимых мультигексамеров, которые постепенно всасываются в кровоток, обеспечивая ровный, стабильный сахароснижающий эффект длительностью более 42 ч.

Препараты аналогов инсулина комбинированного действия (двухфазные) характеризуются тем, что гипогликемический эффект начинается через 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч. Они сочетают инсулин аспартат и инсулин аспартат, пролонгированный белком (протофан). Представитель – инсулин аспарт двухфазный ("НовоМикс 30"),

Двухфазный препарат инсулин деглудек и инсулин аспарт ("Райзодег® Пенфилл®") в 100 ЕД содержит 70% сверхдлительного инсулина деглудек и 30% быстродействующего растворимого инсулина аспарт. Многие пациенты, использующие базальный инсулин, вынуждены делать дополнительные инъекции во время приема пищи. Так как препарат состоит из двух типов инсулина – длительного и быстрого действия, то позволяет пациентам контролировать сахар во время еды и избежать приступов гипогликемии.

Современные устройства для введения инсулина (шприц-ручки, безыгольные инъекторы, носимые дозаторы инсулина) значительно облегчают введение инсулина.

Всемирная диабетическая федерация (IDF) обратилась к ведущим фармацевтическим компаниям – производителям инсулина и национальным диабетическим ассоциациям и федерациям с рекомендацией перейти в ближайшие годы на использование единой формы препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД/мл. Данная инициатива поддержана и ВОЗ.

Побочные эффекты применения инсулина включают аллергические реакции на месте инъекции инсулина (назначают антигистаминные препараты). Возможны липодистрофии в местах инъекций. Встречается развитие вторичной резистентности к инсулину в результате образования к нему антител, гормонального антагонизма (избыток продукции глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов и др.), потери чувствительности рецепторов к гормону и других неясных причин. Чаще всего это происходит при применении инсулина животного происхождения, поэтому в такой ситуации рекомендуется перейти на человеческий инсулин. Увеличение дозы инсулина возможно только по согласованию с врачом-эндокринологом.

Гипогликемия может возникать в результате передозировки инсулина. Она купируется срочно приемом сахара или конфет. Если гипогликемия не была вовремя купирована, то развивается гипогликемическая кома. Симптомы гипогликемической комы: холодный пот, тремор конечностей, слабость, чувство голода, широкие зрачки. Развиваются судороги, утрачивается сознание. В этом случае необходимо ввести внутривенно за 2–3 мин 20–50 мл 40%-ного раствора глюкозы или внутримышечно 1 мг глюкагона, возможно 0,5 мл 0,1%-ного раствора адреналина. После возвращения сознания следует принять раствор глюкозы внутрь. При неоказании помощи возможен летальный исход.

Недостаток гормона может привести к диабетической коме.

Страница 3 из 14

3. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АНАЛОГАХ ИНСУЛИНА

3.1. ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ АНАЛОГАМИ ИНСУЛИНА

Хорошо известно, что надлежащий контроль гликемии отсрочивает возникновение и замедляет развитие поздних осложнений диабета у взрослых и молодых больных диабетом 1 и 2 типа. 4 " 5 " 9 . Это может быть достигнуто с помощью инсулинотерапии, однако растворимые человеческие инсулины, в том числе двухфазный человеческий инсулин (ДЧИ) следует вводить, по меньшей мере, за 20-30 мин до приема пищи, чего большинство больных не соблюдает. В то же время, аналоги инсулина ультракороткого действия всасываются значительно быстрее, чем обычный инсулин, их можно вводить непосредственно перед едой или даже сразу после приема пищи, что позволяет приблизиться к физиологической норме более близко, чем при использовании традиционных растворимых человеческих инсулинов.

3.2. НОВОРАПИД® - АНАЛОГ БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩЕГО ИНСУЛИНА

Аналоги инсулина представляют собой варианты природного инсулина, полученные методом химической инженерии. Они предназначены для более эффективного поддержания соответствующего физиологическим потребностям уровня инсулина, уменьшая тем самым некоторые ограничения, присущие препаратам обычных инсулинов. Инсулин аспарт (НовоРапид®) - это оригинальный аналог инсулина ультракороткого действия, который имеет структуру практически аналогичную природному инсулину, отличающуюся только одной модификацией - остаток пролина в 28 положении аминокислотной цепи заменен на остаток аспарагиновой кислоты (рис. 1). Эта замена уменьшает самоаггрегацию молекул инсулина в димеры и гексамеры, что ускоряет его всасывание. При этом взаимодействие инсулина с рецепторами не изменяется (рис. 2, стр. 6) 10 Модифицированная молекула инсулина полностью сохраняет биологические сахароснижающие свойства природного инсулина, при этом всасывается быстрее и имеет ожидаемую фармакокинетику 11 .

Рис. 1. НовоРапид® (инсулин аспарт) - молекулярная структура.


Рис. 2. Схема процессов, происходящих в подкожной клетчатке.

Гексамерные структуры аналога инсулина ультракороткого действия расщепляются до мономеров значительно быстрее, чем гексамеры растворимого традиционного инсулина, что обусловливает более быстрое их всасывание из мест инъекции и поступление в кровоток.

Аналог инсулина ультракороткого действия НовоРапид® быстрее всасывается из мест инъекций, чем растворимый человеческий инсулин, достигает более высокого пика концентрации за более короткое время 12 и имеет более короткий период полувыведения (рис. 3). Благодаря этому начало его действия наступает быстрее 13 (через 10-20 мин после инъекции), а длительность действия короче, чем растворимого инсулина (3-5 часов по сравнение с 6-8 часами).

Эти различия обусловливают следующие три преимущества препарата НовоРапид® по сравнению с растворимым инсулином:

• его можно вводить непосредственно перед едой, а не за 30 мин до приема пищи;

• короткий период действия создает удобство для больного, который теперь не должен принимать дополнительную пищу в промежутках между основными приемами пищи;

• введение непосредственно перед едой, короткий промежуток действия потенциально снижают риск возникновения гипогликемии и не требуют проведения контроля гликемии 13 " 14 .

В специальных клинических исследованиях показано, что перевод 850 взрослых больных диабетом 1 типа с растворимого инсулина на инсулин аспарт, вводимый перед едой, снизило частоту случаев ночной гипогликемии на 50% (р = 0,005), при этом уровень HbA1с достоверно снизился на 0,12-0,15%. В недавно проведенных исследованиях было показано уменьшение случаев гипогликемии более чем на 70% у больных диабетом 1 типа, получавших НовоРапид® 15 .

Введение препарата НовоРапид® непосредственно перед едой обеспечивает надлежащий контроль постпрандиальной гликемии и гликемии в течение суток, а также создает удобства для больных.


Рис 3:. Схема кинетики различных инсулинов.

3.3. НОВОМИКС® 30 - АНАЛОГ ДВУХФАЗНОГО ИНСУЛИНА

НовоМикс® 30 (двухфазный инсулин аспарт) состоит из 30 % аналога инсулина ультракороткого действия аспарта и 70 % кристаллического протамин - инсулина аспарта. В двухфазных препаратах сохраняется быстрое всасывание растворимого компонента, что обеспечивает быстрое начало действия и быструю его элиминацию 16 . Медленное всасывание протаминированной формы (подобно инсулину НПХ) является компонентом базальной инсулинотерапии. В результате двухфазный инсулин обеспечивает потребность как в базальном, так и связанном с приемом пищи инсулине (рис. 4).

3.3.1. Преимущества двухфазных инсулинов

Двухфазные (предварительно смешанные) инсулины дают возможность больным выдерживать график введения инсулина, включающий в себя компоненты быстрого и средне-длительного действия (что необходимо для удовлетворения как базальных потребностей, так и потребностей, связанных с приемом пищи), при этом уменьшается число суточных инъекций. Использование аналогов инсулина ультракороткого действия позволяет более четко разделить удовлетворение базальных и связанных с приемом пищи потребностей в инсулине (концепция «двойного всасывания» двухфазного инсулина аспарт). Это дает возможность значительно улучшить постпрандиальный контроль гликемии, а также имеет другие преимущества быстродействующих аналогов, например, отсутствие необходимости соблюдать интервал между инъекцией и приемом пищи. График введения двухфазных инсулинов является самым простым из всех возможных. Кроме того, применение двухфазных инсулинов дает возможность больному отказаться от флаконов и шприцов и перейти на современные системы введения препаратов. Использование двухфазных инсулинов исключает необходимость заниматься смешиванием разных препаратов, что не только упрощает процесс введения, но и предотвращает риск возможных ошибок при смешивании.

При использовании двухфазного инсулина отпадает необходимость в большом количестве инъекций, когда быстродействующий инсулин и препарат средней длительности действия вводятся в одно и то же время. Хотя использование двухфазного инсулина сужает возможности индивидуального подбора доз, нет оснований полагать, что самостоятельное смешивание эффективнее улучшает контроль гликемии у больных детей препубертатного возраста 12 " 17 . В препаратах двухфазных инсулинов соотношение быстродействующего инсулина и инсулина средней длительности действия фиксировано. Самое распространенное соотношение 30% аналога ультракороткого действия и 70 % средней длительности действия подходит многим больным.

Двухфазные инсулины широко используются больными диабетом, в том числе и детьми и подростками во всем мире. При обследовании 2873 детей из Европы, Японии и Северной Америки выяснилось, что 60 % (п = 1707) делали по две инъекции в сутки. Из общего числа больных, делающих по две или три инъекции, 37 % использовали предварительно приготовленные смеси инсулинов отдельно или в комбинации с другим инсулином 18 .

Использование двухфазных препаратов целесообразно для детей и подростков, для которых уменьшение количества инъекций и свободный образ жизни являются приоритетными. Родителям и учителям достаточно сложно контролировать выполнение инъекций детьми в школьные годы. С наступлением подросткового возраста, когда личная свобода, автономность и признание становятся ведущими факторами, необходимость выполнения многократных инъекций в течение дня может вызвать чувство обиды и протеста, при этом некоторые пациенты просто пропускают инъекции инсулина. Если лечение ограничивает активность в часы досуга и нарушает привычки в еде необходимо прибегать к определенным компромиссам. Дети раннего возраста, больные, имеющие трудности в учебе, а также те, кто с трудом приспосабливаются к более сложному режиму или те, у которых лечение снижает качество жизни, должны оценить простоту использования двухфазных инсулинов.

Препараты двухфазных инсулинов, в состав которых входит растворимый человеческий инсулин, имеют недостатки, характерные для растворимого инсулина: необходимость введения за 30 мин до еды, временной профиль действия, недостаточно соответствующий физиологической секреции инсулина, высокий риск гипогликемий. В то же время, двухфазные аналоги, например НовоМикс® 30, лишены этих недостатков и дают возможность многим больным достичь надлежащего контроля гликемии только двумя инъекциями в сутки.


Рис. 4. Двойной профиль концентрации инсулина в крови после инъекции препарата НовоМикс® 30.

Действительно, эти простые и удобные схемы лечения у многих больных способствуют достижению эффективного метаболического контроля, по сравнению с более сложными (и теоретически более эффективными) режимами проведения инъекций. У взрослых двойной профиль всасывания НовоМикс® 30 компенсирует базальные и прандиальные потребности в инсулине более точно, чем ДНИ 16 " 19 " 20 . Кроме того, НовоМикс® 30 уменьшает как общую, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови в большей степени, чем ДНИ 1 " 20 23 . Данные о лечении детей препаратом НовоМикс® 30 , как и другими двухфазными аналогами инсулина, ограничены, но в настоящее время проводится ряд исследований по использованию препарата НовоМикс® 30 в педиатрии. Двухфазные аналоги инсулина могут быть использованы вместо обычных двухфазных инсулинов во всех случаях, где последние применяются в настоящее время.

НовоМикс® 30, двухфазный аналог инсулина, создает двухфазный профиль концентрации инсулина с более физиологичным, чем у обычного двухфазного инсулина, с разделением на пик, связанный с приемом пищи, и базальный компонент

3.4. АНАЛОГИ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

В настоящее время на рынке имеется один препарат аналога инсулина длительного действия (инсулин гларгин), другие, в том числе инсулин детемир, находятся в стадии разработки. Можно надеяться, что в будущем с помощью аналогов длительного действия удастся преодолеть недостатки обычных инсулинов длительного действия, такие, как менее предсказуемый профиль цинк-инсулинов (ультраленте, монотард). В настоящее время данные по эффективности и безопасности аналога инсулина длительного действия остаются ограниченными.

3.5. БЕЗОПАСНОСТЬ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА

Вопросы безопасности должны обсуждаться перед началом лечения аналогами инсулина. Компания Ново Нордиск была первой, кто стал работать в направлении создания аналогов инсулина с заданными фармакокинетическими свойствами. Ранние исследования Ново Нордиск в 80х годах аналогов инсулина включали в себя разработку В10Асп. Однако высокое сродство к рецепторам инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и высокий митогенетический потенциал В10Асп вынудили исследователей сосредоточить свои усилия на разработке и поиске аналогов инсулина, которые имели бы более безопасные характеристики. Так был создан аналог инсулина ультракороткого действия аспарт (НовоРапид®).

Доклинические и клинические исследования аналога инсулина аспарт свидетельствуют о том, что по своей эффективности он эквивалентен человеческому инсулину, с такой же малой вероятностью возникновения нежелательных или необычных биологических эффектов. Это подтверждается сравнительными данными, представленными на рис. 5.

Рис. 5. Относительная аффинность к ИФР-1-рецепторам и митогенетический потенциал некоторых аналогов инсулина.